میسل‌ها و کاربرد آن‌ها در دارورسانی 

میسل ها ابزاری هستند که از کشف آنها زمان بسیار درازی می گذرد. ولی امروزه این ساختارهای زیستی نقشی مهمی در سیستمهای دارورسانی نوین پیدا کرده اند. در این مقاله ما به تعریف میسل، دلایل تشکیل میسل، تعریف سورفاکتانت ها و پلیمرها که عناصر سازنده میسل ها می باشندو اهمیت CMC و عوامل موثر بر روی آن در تشکیل میسل می پردازیم. علاوه بر این، انواع میسلها به خصوص میسلهای پلیمری پرکاربرد، انواع روشهای دارورسانی با این میسلها، و در آخر انواع دارورسانی بوسیله میسلها شرح داده خواهد شد.

1- مقدمه
امروزه علم پزشکی پیشرفتهای شگرفی کرده است تا بدانجا که هر روزه نامها و اصطلاحات نوینی را می شنویم که برای ما جدید و نامأنوس می باشد. از نام یک تکنیک درمانی جدید گرفته تا یک وسیله یا ابزار درمانی نوین. در این مقاله ما به تشریح یکی از این ابزار در سیستم های دارورسانی نوین می پردازیم بنام میسل. میسل ها ابزاری هستند که به علت اهمیتشان بعنوان حاملهای دارویی در دارورسانی نوین، آشنایی با ساختار و ویژگیها و همچنین کاربردهایشان امری ضروری می نماید. میسل چیست؟ چرا به این نام خوانده میشود؟ در کجا به کار میرود؟ علت اهمیت آنها چیست؟ به چند دسته تقسیم میشود؟ و ... سوالاتی است که در این مقاله ما بدان پاسخ خواهیم داد.

2- تاریخچه
توانایی محلوهای صابونی بعنوان پاک کننده (detergent) برای قرنها مشخص بود. اما فقط در اوایل قرن بیستم بود که اساس چنین محلولهایی بصورت علمی مطالعه گردید. کارهای ابتدایی در این حوزه بوسیلهJames William McBain در دانشگاه بریستول (University of Bristol) انجام گرفت. در اوایل سال 1913 وی وجود یونهای کلوئیدی را فرض نمود تا رسانش خوب الکترولیت محلولهای سدیم پالمیتات را توضیح دهد. این تحرک بالای یونها بطور خود به خود دسته هایی را که بعدها میسل نامیده شدند را تشکیل می داد. کلمه میسل از زیست شناسی قرض گرفته شد و بعدها بوسیله G.S. Hartley در کتاب کلاسیکش Paraffin Chain Salts: A Study in Micelle Formation معروف گشت.

3- تعریف میسل و چگونگی تشکیل آن
در ابتدا باید با مفهوم میسل آشنا شد. میسل تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی است که این سورفاکتانتهای یونی یک جاذبه الکترواستاتیک به یونهایی دارند که آنها را در محلول احاطه کرده اند (که بعدها به عنوان یونهای متقابل شناخته شدند). فرایند تشکیل میسل بعنوان میسلاسیون شناخته می شود. شکل 1 نمایی شماتیک از اجتماع سورفاکتانتها به دور خود و تشکیل میسل (میسلاسیون) را نشان می دهد.

 

شکل 1- نمایی شماتیک از میسلاسیون سورفاکتانتها

در یک میسل معمولی در حلال آبی، ناحیه سر آبدوست عناصر سازنده آن در تماس با حلال اطراف و همزمان نیز ناحیه دم های منفرد آبگریز آن در مرکز میسل تشکیل توده می دهد. میسلها فقط هنگامی که غلظت سورفاکتانت بیشتر از غلظت بحرانی تشکیل میسل (CMC) و دمای سیستم بیشتر از دمای بحرانی میسل(critical micelle temperature) یا دمای کرافت (Krafft temperature) شود تشکیل میشوند که در ادامه بحث مفصل پیرامون آن توضیح داده خواهد شد. تشکیل میسل میتواند با قوانین ترمودینامیک تشریح کرد: میسلها میتوانند بخاطر توازن بین آنتروپی و آنتالپی بطور خود به خودی تشکیل شوند. در آب، اثر آبگریز (Hydrophobic effect) نیرویی برای تشکیل میسل وارد میکند با وجود این حقیقت که تجمع مولکولهای سورفاکتانت دور هم آنتروپی را کاهش میدهد. در غلظتهای خیلی پایین لیپید، فقط مونومرها در محلول حقیقی (true solution) وجود دارند. هنگامیکه غلظت لیپید افزایش می یابد به نقطه ای می رسد که سهم نامطلوب آنتروپی (unfavorable entropy contribution) مشتق شده از انتهای آبگریز مولکول غالب می شود. در این نقطه زنجیره های هیدروکربنی لیپیدها باید از تماس با آب دور شوند. بنابراین لیپیدها شروع به تشکیل میسل می کنند. بطور کلی در بالاتر از مقدار CMC، آنتروپی نهایی اجتماع مولکولهای سورفاکتانت کمتر از آنتروپی نهایی محبوس شدن مونومرهای سورفاکتانت بوسیله مولکولهای آب می باشد. سهم آنتالپی نیز مهم است، مانند تعامل الکترواستاتیک که بین بخشهای باردار سورفاکتانتها اتفاق می افتد. در کل برای انجام شدن خود به خودی یک واکنش باید آنتالپی نهایی مثبت وآنتروپی منفی باشد. در بخش بعد با عبارت سورفاکتانت آشنا میشویم تا درک بهتری از این مولکولهای سازنده میسل ها بدست بیاوریم.

4- سورفاکتانت
مفهوم عبارت سوفاکتانت چیست؟ عبارت سورفکتانت ترکیبی از عبارت (( عوامل فعال سطحی )) میباشد . معمولاً ترکیبات آلی هستند که دوگانه دوست (آمفی فیلیک) می باشند، بدین معنا که آنها هم دارای گروه آبگریز (دم آنها) و هم گروه آبدوست (سر آنها) هستند (شکل 1). بنابراین سورفاکتانتها هم دارای ترکیبات غیر قابل حل در آب (محلول در روغن) میباشند و هم ترکیبات محلول در آب هستند. خیلی از ویژگیهای قابل توجه فیزیکوشیمیایی سیستمهای سورفاکتانتی مایع، همچون کاربردهای ویژه بسیارشان را می توان مرتبط با همزمانی تمایل گروه های غیر قطبی در اجتناب تماس با آب و قسمتهای قطبی که گرایش شدیدی به هیدراته شدن دارند، دانست که یکی از نتیایج آن بسط توده به انواع مختلف توده های بزرگتر بنام میسل (که از کلمه لاتین micelleبمعنی ذره کوچک (small bit) ) ویا فاز کریستالی مایع است. گروه های آبگریز غیر محلول ممکن است به خارج از فاز آبی (بداخل هوا یا فاز روغنی) وارد شوند، در حالیکه سر گروه های محلول در آب (آبدوست) آنها در داخل فاز آبی باقی بمانند. تجمع این سورفاکتانتها و تشکیل میسل ، بشدت بصورت تعاونی و شبیه فاز انتشار می باشد. به غلظتی که در آن این میسل ها شروع به تشکیل شدن می کنند غلظت بحرانی تشکیل مسیل ( CMC = Critical Micellization Concentrations) گویند. وقتی میسل ها شروع به تشکیل شدن کردند دم آنها تشکیل یک هسته و سر یونی آنها یک پوسته بیرونی می سازد که تماس با آب را بهبود می بخشد (شکل 1  ) . مشخص گردیده است که نه تنها حضور بخشهای آبدوست وآبگریز مشخص، بلکههمچنین ویژگیهای دیگر مانند عوامل مربوط به طرز استقرار فضایی اتمها، برای فرایند تراکم امری قطعی هستند. تجمع گسترده تعاونی تنها برای مواد دوگانه دوست با زنجیره آلکیلی طویل دیده شده است، در حالیکه ترکیباتی با گروه های غیر قطبی حجیم شبیه دی پالمیتوئیل لسیتین (dipalmitoyl lecithin) و آئروسل OT (Aerosol OT) ارتباطی به میسلی شدن در محلول آبی نشان ندادند.چنین ترکیباتی اغلب به دوگانه دوستهای متورم (swelling amphiphiles) ارجاع داده میشوند در مقابل با سورفاکتانتهای شاخص تشکیل دهنده میسل که به آنها غیر تورمی (nonswelling) می گویند. تمایز بارزی بین دو نوع گفته شده وجود ندارد، وشرایط ممکن است بطور قابل ملاحظه ای با دما تغییر کند. یکی دیگر از تقسیم بندیهای مفید مواد دوگانه دوست مربوط به گروهای قطبی میباشد، که به یونی (کاتیونی یا آنیونی) و غیر یونی (دوقطبی) تقسیم میشوند. حال که با مفهوم سورفاکتانت آشنا شدیم، در بخش بعدی با توجه به اهمیت مقدار CMC در تشکیل میسلها، به تشریح کامل آن و عوامل موثر بر آن میپردازیم.

5- غلظت بحرانی تشکیل میسل (CMC)
Critical Micelle Concentration (CMC):به علت اهمیت فاکتور CMC در تشکیل شدن میسلها توسط مولکولهای دوگانه دوست، ضروری است با این فاکتور و عوامل تاثیر گذار بر روی آن آشنا شد. در غلظتهای پایین خیلی از ویژگیهای فیزیکوشیمیایی مانند ضریب خود انتشاری (self-diffusion coefficients) ، فعالیت، کدورت، رسانایی، کشش سطحی و ویژگیهای طیفی NMR (رزونانس مغناطیسی هسته) نشان میدهد که هیچ تجمع قابل ملاحظه ای از سورفاکتانت وجود ندارد. بیشتر از CMC، تغییر این ویژگیها دلالت بر این است که بسط تجمع به توده های بزرگتر آغاز شده است. مفهوم CMC معنی دقیق مدل تفکیک فازی تشکیل میسل می باشد. در سورفاکتانتهایی که CMC پایین تری دارند تشکیل میسل به سرعت انجام میگیرد که این امر در مورد سورفاکتانتهای با CMC بالا مشاهده نمی شود. در این قسمت به علت اهمیت مقدار CMC در تشکیل میسل، به عوامل موثر بر آن میپردازیم .

تغییرات CMC بوسیله ساختارهای شیمیایی
1- طول زنجیره هیدروکربنی: برای سورفاکتانتهای تک زنجیره آلکیلی، فاکتور اولیه و مهم تعیین مقدار CMC، اندازه طول بخش آبگریز می باشد. وابسته بودن CMC به تعداد اتمهای کربن در زنجیره آلکیلی میتواند برای رده های مختلف مولکولهای دوگانه دوست بکار رود.

2- وجود زنجیره های جانبی و همچنین پیوند های دوگانه: مشاهده شده که وجود زنجیره های جانبی و همچنین پیوند های دوگانه منجر به افزایش CMC در قیاس با ترکیبات N-آلکیل مشابه میشود. برای سدیم آلکیل سولفاتها CMC هنگامیکه گروه سولفات از انتهای زنجیره حرکت میکند افزایش می یابد.

3- وجود حلقه بنزنی:اضافه کردن یک حلقه بنزنی منجر به کاهش CMC میشود. 

4- جانشینی گروه های قطبی: جانشینی گروه های قطبی در زنجیره آلکیلی با افزایش CMC همراه است. وجود گروه OH– باعث افزایش CMC میشود.

5- زنجیره های فلوروکربنی:فلوریزاسیون (واکنش شیمیایی ورود فلور به داخل یک ترکیب شیمیایی ) جزئی یا کلی تاثیرات قابل توجهی بر روی CMC می گذارد. فلوریزاسیون کامل باعث کاهش CMC میشود. در مقابل، فلوریزاسیون جزئی CMC را افزایش میدهد. انحراف شدید از رفتار ایده آل در شکل 2 نشان داده شده است . بطور مشخص رفتار غیر ایده آل همچنین در مخلوط هیدروکربنها و سورفاکتانتهای فلوروکربنی نیز دیده میشود .
 

شکل 2- CMC هیدروکربنها، فلوروکربن و سورفاکتانتهای بطور جزئی فلورینه شده مختلف بعنوان عمل نسبت فلورین به هیدروژن. خط افقی نسبت بین فلورین به فلورین + هیدروژن را نشان میدهد. در مقدار 0.5 این نسبت،بیشترین انحراف از رفتار ایده آل بدست آمده است. CMC های بدست آمده رابطه ی بین سورفاکتانتهای هیدروکربنی را نشان می دهد. خط راست، رفتار ایده آل را نشان میدهد .

6- گروه های قطبی: با توجه به ماهیت گروه های قطبی، تاثیر اصلی از بار این گروه های قطبی نشأت می گیرد. چنانکه در یک زنجیره آلکیلی طویل سورفاکتانت غیر یونی، CMC بسیار پایین تری نسبت به همان زنجیره سورفاکتانتی ولی بصورت یونی دارد. سورفاکتانتهای دو قطبی (Zwitterionic surfactants) بطور معمول در بین این دو گروه قرار می گیرند. در سورفاکتانتهای یونی تفاوت نسبتاً کوچکی بین گروه های سر قطبی وجود دارد. برای غیر یونی ها، CMC ممکن است بطور مشخص بوسیله اندازه و ماهیت گروه های آبدوست مورد تاثیر قرار گیرد. برای سورفاکتانتهای یونی CMC با اضافه شدن گروه های یونی افزایش میابد. برای مثال CMC مولکول C₁₀CH(COOK)₂برابر 0.13 مولار در حالیکه برای مولکول C11COOK برابر 0.024 مولار میباشد.
7- یونهای مقابل (Counterion):ظرفیت یون مقابل بر CMC تاثیر شدیدیمی گذارد در حالیکه باقی فاکتورها تاثیر کوچکی بر یون ساده غیر آلی میگذارد. CMC دودسیل سولفاتهای مختلف (dodecylsulfate) با یون مقابل دوظرفیتی (مانند ⁺Ca²⁺, Mg²⁺,Pb²⁺,Zn²) در حدود 2 میلی مولار در حالیکه دودسیل سولفاتهای قلیایی، CMC در حدود 8 میلی مولار دارند. 

تغییرات CMC با پارامترهای تشدیدی
1- دما: تغییرات دمایی تاثیر کمتری بر CMC در قیاس با اغلب پدیده های شیمیایی تعاونی دیگر دارد. با تغیر دما انواع متعددی از رفتار مشاهده می شود: CMC ممکن است با افزایش دما، افزایش یا کاهش بیابد یا به حداقل برسد. مثالهای از وابستگیهای دمایی در شکل 3 آورده شده است .
 

شکل 3- تغییرات CMC با تغییرات دما برای (a)  مولکول CH₃(CH₂)₁₁SO₄Na و برای (b) مولکول CH₃(CH₂)₉(OCH₂CH₂)₅OH در نمودار نشان داده شده است

2- فشار: وابستگی CMC به فشار حتی در فشارهای خیلی بالا ضعیف میباشد. به عنوان نمونه سدیم دودکانوات (sodium dodecanoate) در شکل 4 آمده است 
 

شکل 4- رابطه تغییرات CMC را با تغییرات فشار نشان میدهد .

3-الکترولیتهای ساده افزوده شده:تاثیر نمکهای غیر آلی بر روی CMC برای سیستمهای غیریونی کوچک است، در حالیکه برای سورفاکتانتهای یونی بزرگ می باشد.

4- اضافه شده غیر الکترولیتها و دوگانه دوستها: همانطور که انتظار میرود تاثیر غیرالکترولیتهای اضافه شده با توجه به قرار گرفتن در میسل یا در دورن محلول میسلی کاملاً متفاوت میباشد.

حال که با CMC آشنا شدیم در قسمت بعد به تشریح حلال پوشی سورفاکتانتها و میسلها تشکیل شده در حلالهای آبی می پردازیم.


6-  حلال پوشی
مولکولهای منفرد سورفاکتانتی که در سیستم هستند ولی جزئی از میسل نیستند را مونومر می نامند. میسلهای لیپیدی یک اجتماع مولکولی را نشان می دهندکه در آن تک تک اجزاء بصورت ترمودینامیکی در حال تعادل با مونومرهای همان گونه در محیط اطراف آن هستند. در آب (صرف نظر از اینکه سورفاکتانها بعنوان مونومرها یا جزئی از میسل باشند) سر آبدوست مولکولهای سورفاکتانت همیشه در تماس با حلال می باشد. اما دم آب گریز مولکولهای سورفاکتانت در هنگامیکه جزئی از یک میسل باشند، تماس کمتری با مولکولهای آب دارند تا پایداری بیشتری بدست آید. این پایه ای برای تحریک پر انرژی برای تشکیل میسل می باشد. در مقابل مونومرهای سورفاکتانتی با مولکولهای آب احاطه می شوند که این مولکولهای آب که بوسیله پیوند هیدروژنی به هم متصل شده اند، ایجاد یک قفس بدور این مولکولهای سورفاکتانتی می کنند. این قفس آبی شبیه هیدارتهای کلاتره (clathrate hydrates) است. این هیدارتهای کلاتره کریستالهای جامد بر پایه آب هستند که بطور فیزیکی شبیه کریستالهای یخ می باشند. هیدارتهای کلاتره یا ترکیبات کلاتره در جایی بکار می رود که مولکول میزبان آب و مولکولهای میهمان بطور معمول گاز یا مایع باشد . شکل 5 نمایی شماتیک از این هیدراتهای کلاتره نشان می دهد. این مولکولهای آب دور تا دور مولکول میهمان را گرفته و با اتصالات هیدروژنی که با هم دارند مانند نرده های یک قفس این مولکولهای میهمان را احاطه کرده و در درون خود محبوس می کنند. این مولکولهای میهمان می توانند مولکولهای کوچک غیر قطبی (بطور نمونه گاز)، یا مولکولهای قطبی با بخشهای بزرگ آبگریز باشند. مقدار حلالیت لیپیدها بوسیله سهم نامطلوب آنتروپی (unfavorable entropy contribution) مشخص میگردند . 

 

شکل 5- نمایی شماتیک از هیدراتهای کلاتره نشان میدهد. در این شکل، مولکولهای آب مانند یک قفس مولکولهای گاز را احاطه نموده اند .

بحث و نتیجه گیری
امروزه محققان علوم نانو به دنبال ابزارهای دارورسان با خصوصیات مناسب برای ورود دارو به بدن می باشند. یکی از این ابزارهای مهم و نوین برای حمل دارو میسلها هستند که از تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی تشکیل می شوند. در این مقاله پس از بیان تاریخچه به چگونگی تشکیل میسل، اجزاء، شرایط تشکیل و پایداری آن، پرداخته شد. یکی از فاکتورهای مهم در تشکیل میسل توسط مولکولهای دوگانه دوست تعیین غلظت بحرانی میسل یا CMC می باشد که فاکتور وشرایط تاثیرگذار برآن مورد بررسی قرار گرفت. CMC به وسیله ساختار شیمیایی و پارامترهای تشدیدی تحت تاثیرقرار میگیرد.